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体外反搏与循环内皮祖细胞

10/24/2018

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1997年,Asahara等首次从循环外周血中分离出一种能分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞,并将其命名为内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)。内皮祖细胞为骨髓源性干细胞,是血管内皮细胞的前体细胞,因此也被称作成血管细胞(angioblasts)。

一、内皮祖细胞
血管内皮细胞在胚胎期血管发育的参与过程简述如下。在胚胎期第二周左右,胚外造血开始启动,以血岛(blood island)的形成为标志,表现位于卵黄囊的胚外中胚层的一些间充质细胞逐渐聚集成条索或团块。这些细胞团块结构进一步出现腔隙化改变,位于血岛外层的细胞分化为扁平状,形成原始的血管内皮细胞;血岛中心的细胞则变成球形,成为原始的造血细胞。同时,多个血岛腔隙相互连接成官样结构,形成原始血管床,此过程即为血管生成(见下文)。

内皮祖细胞具有游走特征,能进一步增殖分化,而缺乏成熟内皮细胞的特征性表型,尚不能形成管腔样结构。单从形态上很难把内皮祖细胞和成熟内皮细胞识别出来。由于血管内皮祖细胞和造血干细胞来自同一祖细胞,它们之间存在许多相同的分子标志,比如,CD34单抗可同时识别出包括造血细胞、内皮祖细胞和成熟内皮细胞的混合细胞群。最近,而应用flk-1的单抗可把造血细胞分离开来,但尚不能区别内皮祖细胞和成熟内皮细胞。AC133则是新近发现的造血干细胞早期标志。结合ACC133流式细胞检测及体外培养的结果,证实CD34+flk-1+AC133+细胞代表内皮祖细胞亚群,并随着增殖分化成为CD34+flk-1+AC133+的成熟内皮细胞。

在生理或病理因素刺激下,内皮祖细胞可由骨髓动员到外周血,并增殖、移行和定向分化为内皮细胞,参与损伤血管的修复。内皮祖细胞参与的血管修复包括血管生成(vasculogensis)和血管新生(angiogenesis)两种途径。前者指在没有血管的部位原位形成新生血管的过程,而后者则指在原有血管床的基础上,血管内皮细胞通过出芽的方式形成新生血管分支并相互交汇形成血管网络的过程。两者的发生机制都不通程度地包含着内源性内皮祖细胞的动员、归巢和分化。

二、内皮祖细胞和心血管疾病
新近研究表明,反映内皮祖细胞特异的CD34和激酶插入结构阈受体(KDR)标记阳性的细胞与日后严重心血管事件及死亡风险呈负相关,可提供心血管风险分层的新思路。与测定单一血清标记物预测风险相比,使用细胞标记物(如内皮祖细胞),可使多种负面因素的复杂相互作用得到统一,更好地了解体内机制。已知心血管的各种危险因素包括老龄化、高胆固醇血症、糖尿病等都有可能导致患者体内的内皮祖细胞存在数量和质量的缺陷,影响动脉粥样硬化内皮损害的修复,进而促进斑块进展。

另外,有学者指出,心血管危险因素与内皮祖细胞水平降低有关,提示以内皮祖细胞作为细胞移植治疗的可能。然而提高内皮祖细胞的数目和功能可能会加重以不良血管形成为特征的其他疾病,比如糖尿病性视网膜病变和肿瘤。仍需进一步的基础研究和临床试验来探讨内皮祖细胞水平是否可用于指导治疗。

另一方面,研究证实,体内存在内源性内皮祖细胞参与的血管修复和血管新生机制,其中血管内皮生长因子(vascular endothelium growth factor,VEGF)参与内皮细胞动员、增殖、移动和定向分化等一系列过程。已知内皮释放VEGF的作用可由血流切应力所诱导,那么,有提高血流切应力效应的体外反搏是否可以通过提高内源性内皮祖细胞而促进自身血管修复和血管新生呢?这一问提引起了学者们的兴趣。一下将简要回顾体外反搏和内皮祖细胞的相关基础及临床研究结果。

三、体外反搏和内皮祖细胞
体外反搏治疗所带来的切应力增高,已被许多基础实验与临床试验所证实带来促进血管新生(如冠脉侧支循环的开放等)的作用,而内皮祖细胞则可能是其中的中间环节之一。

对于血管新生(Angiogenesis)而言,早期动物实验中发现对下肢缺血的狗实施1小时的体外反搏治疗可带来即刻的侧支循环建立。随后Wu等学者进一步在实验狗急性心肌梗死的动物模型中证实,长期的体外反搏治疗提高局部及全身的VEGF水平,并带来梗死区域毛细血管密度的显著增加,且使用核素运动心肌灌注断层扫描发现,这一毛细血管密度增加与心肌灌注改善相关。

​已知血管舒张与血管新生之间复杂而微妙的关系。一方面,在活体实验中血管新生的过程包含血管舒张,而另一方面,许多促进血管新生的化学因子,如一氧化氮,同时可以引起血管舒张的反应。因此,良好的内皮功能和一定水平的一氧化氮,可以促进血管新生的发生发展。然而,必须指出,实验狗的侧支循环建立速度比人类迅速得多,因此上述实验结果是否可直接外延至人类仍不确定。

对于血管生成(vasculogenesis)而言,活体实验发现VEGF对内皮祖细胞的动员和分化有确定的促进作用,而体外反搏治疗带来的切应力增加可以升高血浆VEGF水平,因此体外反搏治疗存在通过内皮祖细胞途径促进血管生成的理论可能性。这一假想由动物实验初步证实。Luo等学者通过高脂喂养实验猪建立动脉粥样硬化模型,发现与对照组相比,体外反搏治疗组动物血浆内源性G-CSF水平增加,进而促进内源性内皮祖细胞动员以及促进心肌细胞表达VECF和SDF-1 alpha。在临床试验方面,在Barsheseht等学者的研究中发现,患者接受体外反搏治疗后CD34+/KDR+单核细胞(代表内皮祖细胞)水平以及内皮祖细胞集落形成单位显著升高。

Jewell等学者则在另一项研究中发现体外反搏治疗后循环内皮祖细胞的逐渐升高并持续4周以上,且上述结果与患者的症状及活动耐量改善相关。然而学术界Kiernan等学者发现体外反搏治疗后体内得到显著动员的是造血祖细胞,而非内皮祖细胞,与上述表现相左。尽管如此,新近发表的Arteriogenesis Network Trial的研究结果里,与对照组相比,试验组患者在体外反搏治疗后动脉血管新生得到明显改善(冠脉侧支循环指数及冠脉血流储备分数的改善)。

综上所述,体外反搏治疗促进切应力的增加,并通过内源性内皮祖细胞的动员分化,可为动脉粥样硬化性疾病患者带来一定的临床获益。当然,仍需进一步的基础研究和临床试验来探讨这一效应的其他相关细节。
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